Rotenone, nei topi i danni motori si attenuano senza cure

Un danno ai movimenti simile a quello osservato nel Parkinson può attenuarsi anche senza cure. È quanto è accaduto a topi da laboratorio esposti per tre settimane a un pesticida: dopo aver mostrato difficoltà motorie, gli animali sono gradualmente migliorati e, a un anno dall’esperimento, hanno ottenuto risultati paragonabili a quelli dei topi di controllo della stessa età. La scoperta è stata «del tutto inaspettata», ha detto a ScienceAlert Xuelin Lou, neuroscienziato al Medical College of Wisconsin.

Lo studio sul rotenone

In uno studio pubblicato su iScience, Lou e i colleghi Prince Joshi, biologo cellulare, e Fan Fan, fisiologo, hanno esaminato gli effetti a lungo termine del rotenone, una sostanza usata per riprodurre negli animali alcune caratteristiche del Parkinson. La malattia danneggia le cellule che producono dopamina, coinvolta nel controllo dei movimenti. Il rotenone interferisce invece con i mitocondri, le strutture cellulari che producono energia. L’esposizione a questo pesticida e ad altri è stata associata a un rischio più elevato di Parkinson nelle persone, ma l’associazione, da sola, non dimostra un rapporto di causa-effetto.

A differenza della maggior parte degli esperimenti, concentrati sugli effetti iniziali del rotenone, il gruppo ha seguito gli animali anche dopo la fine dell’esposizione. I ricercatori hanno somministrato ogni giorno iniezioni della sostanza a topi maschi giovani adulti per 21 giorni. Un gruppo di controllo ha ricevuto la stessa miscela per iniezione, ma senza il pesticida.

Il recupero delle capacità motorie

Entro quattro settimane dall’inizio dell’esperimento, i topi esposti percorrevano distanze più brevi, si muovevano più lentamente e faticavano a restare su un’asta rotante, usata per valutare equilibrio e coordinazione. Esploravano inoltre meno a lungo i bracci aperti e senza pareti di un labirinto rialzato, un comportamento considerato indicativo di stati simili all’ansia.

Il monitoraggio successivo ha mostrato un recupero graduale. Nel test di movimento in campo aperto, gli animali esposti hanno raggiunto i risultati del gruppo di controllo dopo circa quattro mesi. Dopo sette mesi, le loro prestazioni sull’asta rotante non erano più significativamente diverse. A 12 mesi, i due gruppi hanno ottenuto risultati simili anche nei test legati all’ansia.

Le cellule che producono dopamina

Un possibile indizio è arrivato dall’analisi del tessuto cerebrale. I ricercatori hanno esaminato la substantia nigra pars compacta, una regione del mesencefalo coinvolta nel movimento. Per individuare le cellule che producono dopamina hanno cercato la tirosina idrossilasi (TH), un enzima necessario alla produzione della sostanza. Nella fase iniziale, il numero e la densità delle cellule riconoscibili grazie a questo marcatore erano inferiori di circa il 40 per cento nei topi esposti. Un secondo marcatore, che identifica i neuroni in modo più ampio, ha però mostrato che la densità complessiva delle cellule nervose era rimasta invariata.

«I nostri risultati suggeriscono che perdano semplicemente la loro identità», ha detto Lou. Alcune cellule sopravvissute potrebbero aver prodotto una quantità di TH troppo bassa per essere riconosciute come neuroni che producono dopamina. La loro assenza dal conteggio delle cellule TH-positive, quindi, non dimostrava che fossero morte.

A 12 mesi, il numero e la densità delle cellule TH-positive erano simili nei due gruppi, anche se nei topi esposti il segnale dell’enzima restava più debole. Il confronto era complicato dall’invecchiamento: nei controlli esaminati a 12 mesi, la densità di queste cellule era inferiore di circa il 45 per cento rispetto a quella dei controlli analizzati nella fase iniziale. Nei topi esposti, invece, la densità era cambiata poco tra le due misurazioni. Lou ha detto che il motivo di questa differenza non è noto. Inoltre, i tessuti sono stati analizzati su animali diversi nei due momenti.

Le possibili spiegazioni del recupero

Con l’età, le prestazioni sull’asta rotante sono peggiorate in entrambi i gruppi. Il fatto che i topi esposti abbiano raggiunto i risultati dei controlli più anziani non significa quindi che siano tornati alle condizioni di quando erano più giovani. Secondo Lou, il recupero potrebbe dipendere sia dal miglior funzionamento dei neuroni dopaminergici rimasti, sia dalla loro resistenza alla perdita legata all’età. I metodi usati, però, non permettevano di seguire nel tempo i singoli neuroni e distinguere il contributo dei due fattori.

Non è ancora chiaro che cosa abbia innescato il recupero. Tra le ipotesi indicate da Lou ci sono la crescita di nuove ramificazioni da parte dei neuroni sopravvissuti, cambiamenti nelle loro connessioni e modifiche che collegano il metabolismo cellulare all’attività dei geni. Il gruppo sta ora studiando i meccanismi alla base di questa resilienza. Altri scienziati hanno sperimentato nei topi una combinazione di farmaci in fase di studio per sintomi simili a quelli del Parkinson; in questo esperimento, invece, le differenze comportamentali si sono risolte senza un trattamento.

I limiti dello studio

I risultati hanno limiti importanti. Sono stati studiati soltanto topi maschi e, nelle analisi a 12 mesi, i gruppi comprendevano da tre a otto animali, a seconda della misurazione. I modelli murini non presentavano diverse caratteristiche del Parkinson umano, tra cui un accumulo significativo di una forma anomala della proteina alfa-sinucleina. Inoltre, il rotenone può provocare debolezza muscolare e malessere generale, che possono influire sui test motori.

Lou ha avvertito che «i risultati non significano che l’esposizione ai pesticidi sia innocua, né smentiscono l’associazione tra l’esposizione ai pesticidi e il rischio di Parkinson». «Le conclusioni di questo lavoro non dovrebbero essere estrapolate direttamente ai pazienti o ai lavoratori a rischio», ha aggiunto. Per capire quanto i risultati siano rilevanti per gli esseri umani serviranno prove ottenute da persone o da studi su cellule e tessuti umani che producono dopamina.

La ricerca è stata pubblicata su iScience.

Fonte: sciencealert.com